PTP1B是蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase 1B）的簡(jiǎn)稱，由PTPN1編碼，在人體的各種組織中都有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，PTP1B通過(guò)增強(qiáng)Ras/MAPK、PI3K/AKT和Src/FAK等信號(hào)通路，發(fā)揮促癌因子的作用。PTP1B的過(guò)度表達(dá)，容易抑制T細(xì)胞的增殖及其對(duì)腫瘤的殺傷作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。因此，抑制PTP1B可作為抗腫瘤研究的潛在靶點(diǎn)。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《ELSEVIER》的研究文獻(xiàn)“Lanostane triterpenoids from Ganoderma calidophilum exhibit potent anti-tumor activity by inhibiting PTP1B”詳盡地闡述了靈芝三萜（GAA）對(duì)PTP1B表達(dá)的抑制作用以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

靈芝三萜（GAA）

抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和集落形成

研究人員利用MMT實(shí)驗(yàn)、菌落形成試驗(yàn)及Wound-healing motility實(shí)驗(yàn)深入探究結(jié)果顯示，靈芝酸A（GAA）以濃度和時(shí)間雙重正相關(guān)的方式有效抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖、集落形成，并顯著削弱了人宮頸癌細(xì)胞C33A和人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231等多種腫瘤細(xì)胞的遷移能力。

靈芝三萜（GAA）

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

研究人員通過(guò)Annexin V-FITC/PI雙染色試劑盒對(duì)細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別，發(fā)現(xiàn)經(jīng)靈芝三萜（GAA）處理后人宮頸癌細(xì)胞C33A和人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231等多種腫瘤細(xì)胞的早期和晚期凋亡均出現(xiàn)明顯增加，直接破壞腫瘤細(xì)胞。

靈芝三萜（GAA）

特異性抑制PTP1B表達(dá)從而抑制腫瘤生長(zhǎng)

研究結(jié)果顯示，靈芝三萜尤其是GAA，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞中的PTP1B表達(dá)展現(xiàn)出差異性抑制效果。

為進(jìn)一步驗(yàn)證靈芝三萜（GAA）對(duì)PTP1B的抑制活性，研究人員精心設(shè)計(jì)了三種PTP1B siRNA（一種用于降低或抑制PTP1B表達(dá)的分子工具），觀察發(fā)現(xiàn)這些siRNA均有效降低了PTP1B的mRNA和蛋白水平，驗(yàn)證了siRNA對(duì)PTP1B表達(dá)的抑制效果。

其中一種siRNA還顯著抑制了PTP1B蛋白的表達(dá)和AKT的磷酸化，單獨(dú)使用時(shí)能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。尤其關(guān)鍵的是，siRNA的使用降低了靈芝三萜（GAA）對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性（因siRNA抑制了PTP1B的過(guò)度表達(dá)），這強(qiáng)烈暗示PTP1B是靈芝三萜（GAA）的功能靶點(diǎn)。

此外，研究人員開(kāi)展的外源表達(dá)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了靈芝三萜（GAA）對(duì)PTP1B具有選擇性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)研究人員減少使用siRNA去抑制PTP1B的表達(dá)時(shí)，靈芝三萜（GAA）就會(huì)發(fā)揮出強(qiáng)烈的PTP1B表達(dá)抑制。

靈芝三萜（GAA）

通過(guò)抑制AKT和激活p38誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

PI3K-AKT信號(hào)通路是細(xì)胞中一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，它在細(xì)胞生存、增殖、代謝以及對(duì)抗凋亡過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。其中，AKT（一種激酶）的磷酸化是這一信號(hào)通路激活的關(guān)鍵步驟。而研究表明，沉默PTP1B可顯著降低AKT的磷酸化水平。因此，GAA作為PTP1B的抑制劑，同時(shí)也抑制AKT的磷酸化。

為了進(jìn)一步闡明GAA對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用是否由PI3K/AKT介導(dǎo)，研究人員分別用AKT激動(dòng)劑（SC79）和GAA處理腫瘤細(xì)胞。結(jié)果表明AKT激動(dòng)劑能夠逆轉(zhuǎn)GAA的腫瘤細(xì)胞毒性，這證明GAA對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用是通過(guò)抑制AKT來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

p38蛋白是MAP激酶家族的重要成員，能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括應(yīng)激反應(yīng)和凋亡。氨基酸分子殘基S180和T182的磷酸化被認(rèn)為是p38蛋白激活的標(biāo)志。隨著GAA濃度的增加，p38蛋白的磷酸化水平顯著上調(diào)，這表明GAA能夠誘導(dǎo)p38活化。

而隨著p38蛋白抑制劑（SB203580）的加入，顯著促進(jìn)了GAA處理后的細(xì)胞增殖，表明p38蛋白在GAA的腫瘤細(xì)胞毒性中起重要作用。

綜上所述，靈芝三萜GAA通過(guò)抑制PTP1B的表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。其中GAA被證明通過(guò)抑制PTP1B，從而抑制AKT激酶的活性，促進(jìn)p38的激活，最終抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

參考文獻(xiàn)：

Chen C ,Xu R ,Guo C ,et al.Lanostane triterpenoids from Ganoderma calidophilum exhibit potent anti-tumor activity by inhibiting PTP1B.[J].Chemico-biological interactions,2024,403111253.

注：本文旨在介紹科學(xué)研究進(jìn)展，不做治療方案推薦。